Medico-Paziente

SGTL2-in e GLP1-RA: farmaci oltre il diabete

da Redazione
31 min lettura
2 giorni fa

28 Gennaio 2025 

“E’ veramente stolto chi crede non ci siano terre da esplorare se vede solo mare”

Sir F. Bacon “Sull’utilità del sapere e della scienza” 1605

Di Francesco Panico, medico nefrologo

PREMESSA

Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) in Italia è la patologia a più alta incidenza con oltre 4 milioni di pazienti adulti secondo l’ISTAT 2021 (Il diabete in Italia) e oltre 30 milioni di adulti solo negli USA secondo il The Grade Study Research Group 2022 e l’International Diabetes Federation 2021. Per l’American College of Physicians (ACP) rappresenta il 90% di tutte le patologie a livello mondiale ed è in costante aumento per vari fattori socio-comportamentali: obesità, cattiva alimentazione e sedentarietà specie tra la popolazione giovanile.

Gli obiettivi terapeutici nel DMT2 si fondano su un adeguato controllo glicemico, sulla prevenzione primaria e secondaria delle patologie cardiovascolari-aterosclerotiche e renali che rappresentano il 50% dei decessi tra gli adulti con DMT2 (Cardiovascular Diabetology).

I costi socio-economici sostenuti dalle organizzazioni sanitarie per il DMT2 sono per la maggior parte imputabili alle sue comorbidità:

  • Retinopatia
  • Nefropatia
  • Neuropatia
  • Malattia Cardiovascolare  
  • Malattia Vascolare periferica
FORME RARE DI DIABETE MELLITO 
  • DIABETE GIOVANILE AD INSORGENZA NELL’ADULTO O MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG (MODY): forma di diabete non autoimmune, dovuta a mutazione monogenica di diversi cromosomi in maggioranza espressi nelle beta-cellule pancreatiche oppure in altre sedi come fegato e reni per cui spesso si associano malattia epatica e renale. L’incidenza è del 1-2% nei diabetici, è caratterizzata da iperglicemia familiare a trasmissione autosomica dominante. Esistono varie forme di MODY (MODY 1 al MODY 7), anche se quest’ultima forma aspetta conferme. La maggiore incidenza si ha per le forme MODY-2 e MODY-3. Il MODY-2 è dovuta a un difetto dell’enzima Glucokinasi e può riscontrarsi in età < 6 anni e nelle donne con diabete gestazionale (GDM). Raramente necessita di terapia e raramente presenta danni d’organo e vascolari. Il MODY-3/HNF-1a è la forma prevalente (70%) dovuta a difettosa secrezione Insulinica sia in risposta al glucosio che all’Arginina per un deficit del fattore HNF-1a (Hepatocit Nuclear Factor-1alfa o Fattore Nucleare Epatocitario-1 alfa), vi è anche deficit nella risposta del Glucagone all’Arginina con coinvolgimento anche delle cellule alfa. Può esordire con cheto-acidosi associandosi a complicanze micro-vascolari oculari e renali.
  • DIABETE AUTOIMMUNE LATENTE NELL’ADULTO O LATENT AUOTOIMMUNE DIABETES IN ADULT (LADA): particolare forma di diabete che presenta caratteristiche simili al DMT2 e DMT1, tanto da essere denominata “Diabete Mellito 1.5” per sottolinearne la posizione intermedia e sulla cui classificazione non vi è accordo univoco. Questa forma di DM, tipica dell’età adulta e soggetti magri, possiede un’incidenza del 6-10% tra la popolazione adulta erroneamente classificata DMT2, il pancreas gradualmente smette di produrre insulina e nel giro di mesi o di qualche anno (6 anni al massimo) il paziente dipende totalmente dall’insulina esogena.
  • “Diabete Mellito 3” forma ancora in via di definizione certa, è tipica dell’anziano caratterizzata da iperglicemia e demenza per deficit dell’azione insulinica a livello ipotalamico e confusa con il DMT2.
CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI DIABETE AUTOIMMUNE LATENTE NELL’ADULTO (LADA)
  • Età di insorgenza < ai 50 anni
  • Assenza di sovrappeso, obesità e/o sindrome metabolica (BMI <25 Kg/mq)
  • Anamnesi familiare positiva per malattie autoimmuni o DMT1
  • Iperglicemia difficile da controllare con gli antidiabetici orali
  • Assenza quasi costante di cheto-acidosi
  • Necessità di iniziare terapia insulinica entro 6-12 mesi dalla diagnosi e l’inizio precoce e con bassi dosaggi di insulina, contribuisce ad una migliore e più prolungata sopravvivenza delle cellule beta pancreatiche.

 BIOMARCATORI DIAGNOSTICI PER LADA   

  • Anticorpi anti-citoplasmatici delle cellule insulari (ICA)
  • Anticorpi anti-Insulina (IM)
  • Anticorpi anti-decarbossilasi dell’acido Glutamico (GADA)
  • Anticorpi anti-Tirosin-fosfatasi (IA-2)
  • Determinazione del C-Peptide, composto da 31 aminoacidi incorporato nella pre-pro-insulina ed è secreto in circolo con le stesse modalità e concentrazioni dell’insulina per stimolo glicemico. La valutazione è effettuata dopo 6 minuti dalla somministrazione iv di 1 mg di Glucacone a digiuno. Valori basali di C-Peptide < a 0,2 nmol/L o < a 0,6 nmol/L dopo stimolo, depongono per grave deficit nella secrezione insulinica.

Valori glicemici > 180 mg/dl inficiano il test perché l’iperstimolazione Beta-cellulare sovrastima la secrezione insulinica.

Sono note, altresì, condizioni cliniche in cui i valori glicemici sebbene alterati, non giustificano la diagnosi di “diabete” ma allo stesso tempo non sono certamente condizioni di normalità e sono definite

CONDIZIONI CLINICHE PRE-DIABETICHE

  • ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO O IMPAIRED FASTING GLUCOSE (IFG): con valori glicemici a digiuno compresi tra i 100-125 mg/dl
  • ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO O IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE (IGT): convalori glicemici dopo 2 ore dal carico di glucosio tra 140-200 mg/dl

COMORBIDITA’ LEGATE AL DIABETE

  • Malattia Cardiovascolare (CVD)
  • Malattia Cardiovascolare Arteriosclerotica (ACVD)
  • Malattia vascolare periferica (PAD)
  • Retinopatia diabetica
  • Neuropatia diabetica
  • Piede diabetico
  • Complicanze gravidiche (HPE gestosis, anomalie fetali)
  • Insufficienza Cardiaca (HF)
  • Malattia Renale Diabetica e Malattia Renale Cronica (DKD e CKD)
  • Obesità, steatosi epatica, Dislipidemia, Sindrome X
  • Ipertensione arteriosa

L’EMERGING RISK FACTORS COLLABORATION, l’EUROPEAN SOCIETY CARDIOLOGY AND DIABETES-OBESITY-METABOLISM” (2015), i trials SURMONT 4 AND SURPASS 1-4 EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES (EASD 2023) hanno dimostrato che un soggetto di 60 anni con DMT2 e un solo fattore di rischio per CVD gode di un’aspettativa di vita mediamente inferiore di 12-13 anni rispetto ad a un soggetto di pari età in buona salute.

Questa e tante altre evidenze devono indurci a considerare il DMT2 non solo dall’ottica “Glucocentrica” ma soprattutto “Cardio-metabolic”, senza per questo trascurare il controllo glicemico che resta il caposaldo terapeutico nella prevenzione delle lesioni micro-vascolari sebbene non sia ancora del tutto chiaro il suo impatto sulle complicanze macro-vascolari.

DMT2 E DANNO CARDIOVASCOLARE (CVD)

Le patologie cardiovascolari rappresentano la maggiore causa di morbilità e mortalità del DMT2 e per identificare casi ad alto rischio sono stati proposti vari modelli predittivi, spesso inficiati da problemi di bias e applicabilità, come ad esempio il “RISK ENGINE UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) e il FRAMINGHAM RISK SCORE (FRS)”. Pertanto si sono resi necessari nuovi strumenti predittivi per la popolazione a più elevato rischio di CVD.

BIOMARCATORI DANNO CARDIO-VASCOLARE:
  • NT-proBNP
  • CRP
  • Troponina T (TnT)
  • Troponina 1 (Tn1)
  • Score Calcio Coronarico (CACS) valutata con Cardio-TC 128 Slices
  • Angiografia coronarica con tomografia computerizzata (CCTA)
  • Scintigrafia con tomografia computerizzata a singolo fotone (SPECT)
  • Galectina-3 (Gal-3)
  • Studio delle placche TSA
  • Fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF-15)
  • TyG Index o Indice Trigliceridi-Glucosio indicatore specifico e sensibile della sindrome metabolica dovuta all’interazione trigliceridi-glicemia per l’interazione grassi, muscolo, fegato e funzione beta-cellulare.
DIABETE E DANNO RENALE

Il DMT2 è anche tra le cause primarie di “MALATTIA RENALE DIABETICA (DIABETIC KIDNEY DISEASE o DKD) e MALATTIA RENALE TERMINALE (END STAGE RENAL DISEASE o ESRD)” con un’incidenza pari allo 0,04%-1,8%/anno e con il 40-50% dei soggetti a rischio certo di sviluppare DKD (Registro 2021 ERA-EDTA: EUROPEAN RENAL ASSOCIATION-EUROPEAN DIALYSIS AND TRANSPLANT ASSOCIATION).

Le alterazioni del parenchima renale sono rappresentate da:

  • Alterazioni Morfo-Strutturali: ispessimento membrana basale glomerulare, espansione mesangiale, fibrosi interstiziale, ialinosi delle arterie di piccolo e medio calibro
  • Alterazioni Funzionali: disfunzione mitocondriale, iper-espressione di citokine pro-infiammatorie: Il-6, IL-8, IL-18, TNF-alfa, INF-y. Ambedue le alterazioni risentono dell’iperglicemia e la manifestazione clinica finale è la DKD con proteinuria selettiva e/o non selettiva, ipertensione arteriosa e malattia renale cronica terminale.

NUOVI FARMACI CONSIGLIATI DALL’AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS (ACP) NEL DMT2

  • AGONISTI DEL PEPTIDE-1 GLUCACONE SIMILE (GLP-1): Dulaglutide, Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide, Semaglutide
  • AGONISTA DEL POLIPEPTIDE INSULINOTROPICO GLUCOSIO-DIPENDENTE (GIP): Tirzepatide
  • INIBITORI DEL CO-TRASPORTATORE SODIO-GLUCOSIO 2 (SGLT-2): Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin
  • INIBITORI DELLE DIPEPTIDILPEPTIDASI-4 (DPP-4): Alogliptin, Linagliptin, saxagliptin, sitagliptin
  • INSULINE LONG ACTING: Insulina glargine e deglutec

GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1 (GLP-1) E GASTRIC INHIBITORY PEPTIDE O GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC (GIP)

Sonoormoni gastro-enterici appartenenti alla famiglia delle INCRETINE.

  • GLP-1: è un peptide di 37 aminoacidi secreto dalle cellule L dell’Ileo-Colon che però esprimono diversi recettori tra cui quello dell’Insulina, del Peptide stimolante il rilascio della gastrina (GRP), della Leptina, della Galanina, della Motilina e della Gustducina. Circa l’80% del GLP-1 è rapidamente degradato dall’enzima DPP-4 (Dipeptidil-peptidasi-4), il restante 10% è metabolizzato nel fegato quindi di tutto il GLP-1 prodotto solo il 10% esplica azione metabolica, il contrario accade per gli analoghi o agonisti recettoriali del GLP-1. Le cellule L dell’Ileo-Colon secernono anche il Peptide YY (PYY) costituito da 36 aminoacidi, omologo per struttura e funzione al Peptide Pancreatico (PP), esso inibisce le contrazioni intestinali, le secrezioni pancreatiche e riduce il senso di fame agendo sulle cellule “Oressigeniche” del nucleo Arcuato Ipotalamico con inibizione del rilascio di NPY aumentando il senso di sazietà.  In maniera opposta agisce la Grelina, secreta dalle cellule gastriche, che aumenta la sensazione della fame.
  • GIP: è un peptide di 42 aminoacidi inibente le cellule Ossintiche gastriche, la sua isoforma attiva è generata da un precursore di 153 aminoacidi e il cui recettore è espresso nelle cellule gastriche, K duodeno-digiunali e in piccola misura lungo tutto l’intestino tenue.

Nel ratto il GIP è presente anche nelle ghiandole salivari sottomandibolari.

MECCANISMO D’AZIONE GLP-1 e GIP

  • Incremento della secrezione di Insulina
  • Inibizione della secrezione del Glucagone
  • Stimolazione della proliferazione Beta-cellulare pancreatica
  • Inibizione dell’apoptosi Beta-cellulare
  • Incremento della secrezione di Somatostatina
  • Interazione con i centri cerebrali della fame aumentando il senso di sazietà
  • Inibizione della gluco-neogenesi epatica
  • Rallentamento dello svuotamento gastrico e peristalsi intestinale contemporanea stimolazione insulinica (GIP)
  • Incremento del metabolismo degli adipociti bruni
  • Riduzione dell’accumulo lipidico negli adipociti bianchi

MECCANISMO D’AZIONE GLP1-RA

L’assunzione orale del glucosio, contrariamente a quella venosa, stimola maggiormente la secrezione insulinica grazie a due ormoni:

  • GLP-1
  • GIP (maggiormente)

Il glucosio stimola la sintesi e il rilascio di GLP-1 attraverso SGTL-1 (Sodium-glucose co-transport) delle cellule L del sistema enterico; il GLP-1 interagisce con il proprio recettore (GLP1-R) delle cellule Beta e Delta pancreatiche inducendo la sintesi e rilascio di Insulina e Somatostatina che a sua volta interagendo con il proprio recettore (SST-R2), inibisce la secrezione del Glucagone delle cellule Alfa pancreatiche.

L’asse stomaco-cervello (Gut Brain Axis- GBA) è una comunicazione bidirezionale tra SNC e Sistema Nervoso Intestinale mediata da GLP1 e Vago portale, comprendente segnali afferenti al Nucleo Solitario del Romboencefalo e segnali efferenti inibenti la gluconeogenesi epatica e lo svuotamento gastrico.

I GLP1-RA stimolano il recettore GLP-1 mimando l’azione endogena del GLP-1 senza interferire con il GIP e ciò spiega la rarità di incidenti ipoglicemici.

Gli GLP1-RA si differenziano in:

  • INCRETINO-MIMETICI: EXANETIDE (Byetta), LIRAGLUTIDE (Victoza) e EXANETIDE LAR (Bydureon) estratto dalla saliva della lucertola Heloderma Suspectum. Tali farmaci resistono alla rapida degradazione da parte del DPP-4, presentano analogie strutturali solo del 52% con il GLP1 endogeno per cui posseggono un potere immunogeno maggiore e la possibilità di espressione anticorpale inattivante. Le formulazioni “ACTING SHORT RELEASE (SAR)” posseggono picchi ematici bassi per cui il GLP1-R non è attivato e inducono un rallentamento marcato dello svuotamento gastrico con riduzione della glicemia post-prandiale, mentre hanno un’efficacia ridotta sulla glicemia digiuno e nel mantenere stabili i valori di emoglobina glicata (HBA1c). La loro eliminazione è prevalentemente renale e il loro utilizzo è controindicato con eGFR < 30 ml/m’/1,73 mq
  • ANALOGHI GLP-1: DELAGLUTIDE (Trulicity), SEMAGLUTIDE sc Long Acting Release o LAR (Ozempic), SEMAGLUTIDE orale (Rybelsus, LAR), LIRAGLUTIDE (Saxenda). Questi farmaci possiedono un basso potere immunogeno a causa dell’elevata analogia con il GLP1 endogeno e una lunga emivita dovuta al legame covalente con l’albumina tramite la porzione Fc dell’IgG-4 o specifici acidi grassi che ne ostacolano l’escrezione renale, possono essereutilizzati in presenza di eGFR 15 ml/m’. La loro azione, rispetto agli short-acting release, induce una riduzione più marcata di HBA1c, della glicemia a digiuno e una maggiore efficacia nel contrastare la CVD. La TIRZEPATIDE (Mounjaro o Zepbound) è un nuovo antidiabetico con azione di doppio agonista dei recettori GLP-1 e GP con più efficace azione ipoglicemizzante, dimagrante e protettiva cardiaca anche nei non diabetici.
GLP1-RA E RENE

I trials LEADER, SUSTAIN, ELIXA, AWARD-7 (2004) hanno fornito dati interessanti sulla nefroprotezione dei GLP1-RA per la loro:

AZIONE DIRETTA

  • Incremento della diuresi e natriuresi
  • Ripristino del feedback glomerulo-tubulare
  • Inibizione della proliferazione mesangiale
  • Riduzione dell’Angiotensina II circolante 
  • Soppressione del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone (RSAA)
  • Prevenzione del danno ossidativo da parte dei radicali liberi dell’Ossigeno (ROS), con disponibilità maggiore di Ossido nitrico intraglomerulare e rallentamento della DKD

AZIONE INDIRETTA

  • Migliore controllo glicemico, pressorio e peso corporeo,
  • Incremento della sensibilità periferica dell’insulina 
  • Riduzione della glucagonemia post-prandiale,
  • Riduzione dell’assorbimento enterico dei lipidi
  • Azione anti-aterogena: con riduzione della produzione e secrezione di chilomicroni, diminuzione delle LDL e trigliceridi, regolazione mitocondriale delle cellule renali, prevenzione nella formazione ROS e modificazione del microbiota intestinale. Ad esempio, la Liraglutide riduce l’espressione di filotipi correlati a un BMI elevato e nello stesso tempo promuove l’espressione di filotipi del tipo Blautia e Coprococcus correlati a un BMI più basso.

Il recettore per GLP-1 è espresso a livello glomerulare e tubulare, attenua l’iperfiltrazione glomerulare mediata dalla diuresi osmotica e natriuresi dovuta all’ inibizione diretta dello scambiatore Sodio-Idrogneno 3 (NHE3) dell’orletto a spazzola delle cellule tubulari prossimali e/o per aumentata produzione di ANP (Atrial Natriuretic Peptide).

INIBITORI COTRASPORTORE SODIO-GLUCOSIO 2 (SGLT-2 INHIBITORS)

Oggi non dovrebbe più sorprendere l’espressione dell’OMS di “Epidemia Diabetica” dato che in Italia il DMT2 è la principale causa di ESRD in oltre 250.000 diabetici con DKD-CKD 3°-4° stadio in cui frequentemente si assiste al fallimento delle terapie antidiabetiche classiche.

È noto che non tutti gli antidiabetici orali possono utilizzarsi nelle fasi di CKD-DKD 3°-4° o per essere più precisi con eGFR 50-15 ml/m’/1,73 come la METFORMINA, antidiabetico di prima scelta nel DMT2, per rischio di accumulo, acidosi lattica oppure per la presenza di fattori di rischio cumulativi per l’acidosi lattica: AKI, mezzi di contrasto iodati, per cui va sospesa con eGFR < 30 ml/m’/1,73

Altrettanta cautela necessita l’uso degli INIBITORI DELLE DPP-4: SAXAGLIPTIN (Onglyza), SITAGLIPTIN (Januvia, Xelevia), VILDAGLIPTIN (Galvus) e ALOGLIPTIN (Vipidia), cheoltre all’indubbio vantaggio della somministrazione orale non riducono il peso corporeo e l’escrezione è prevalentemente renale.

SGLT-2 INHIBITORS E RENE

Il rene riveste un ruolo cruciale nell’omeostasi glucidica grazie al riassorbimento tubulare del glucosio ultrafiltrato a livello glomerulare, soprattutto attraverso orletto a spazzola del tubulo convoluto prossimale (TPC) mediante un meccanismo attivo, ad opera di SGLT-1 e SGLT-2, anche se il gene SLC-5 si compone di altri quattro trasportatori secondari per il glucosio.

Gli SGLT-2 sono espressi nella porzione apicale S1 del TPC e riassorbono l’80-90% del glucosio con un sistema a bassa affinità e alta capacità secondo il gradiente del sodio delle pompe ATP-ase Na/K, mentre gli SGLT-1 sono espressi nella porzione S3 e lume intestinale e riassorbono il restante 10-20% del glucosio con un sistema ad alta affinità e bassa capacità.

La “GLICOSURIA FAMILIARE” è una patologia genetica dovuta alla mutazione del gene codificante SGLT-2 e per questo motivo è presente glicosuria (>10g/L) con normoglicemia.

Nel soggetto sano, la “Capacità Massima di Riassorbimento del Glucosio Renale (TmG)” è di circa 375 mg/min e appena la concentrazione del glucosio filtrato supera il TmG tutto il glucosio in eccesso è escreto nelle urine.

La curva di titolazione del glucosio non ha un andamento lineare bensì slargato (splay) avvicinandosi al TmG, e la concentrazione plasmatica del glucosio in cui comincia a comparire nelle urine è di 180 mg% che rappresenta la “Soglia Renale per il Glucosio”, che coincide con lo splay della curva di titolazione del glucosio in modo che la glicosuria compaia prima che si saturi la TmG.

Nella malattia diabetica è presente iper-espressione sia degli SGLT-2 che della TmG (>400 mg/m’) con un aumentato riassorbimento del glucosio filtrato (perpetuazinoe dell’iperglicemia), aumentata concentrazione interstiziale di glucosio con stimolazione della fibrosi tubulo-interstiziale, epifenomeno tipico della DKD forse mediato dalla Fibronectina.

 SGLT2- INHIBITORS
  • DAPAGLIFLOZIN (Forxiga 5-10 mg)
  • CANAGLIFLOZIN (Invokana 100-300 mg), può essere adoperato alla dose massima di 100 mg anche con eGFR compreso tra 40-60 ml/min e va sospeso con eGFR <45 ml/min/1,73 mq)
  • EMPAGLIFLOZIN (Jardiance 10-25 mg), non dovrebbe essere prescritto con eGFR <60 ml/min/1,73 mq)
  • ERTUGLIFLOZIN (Stelagro 15 mg) riduce l’HbA1c di circa 0,5-0,7% alla pari degli inibitori delle DPP-4.

Gli SGTL2-In non sono utilizzabili nella compromissione epatica grave, eccetto il Dapagliflozin, per il quale l’EMA ha autorizzato un dosaggio di 5 mg/die che, se ben tollerato, può essere portato a 10 mg/die.

Gli studi EMPEROR–REDUCED TRIAL INVESTIGATORS AND DAPA-CKD TRIAL (2015-2020), esaminando 5.000 soggetti, anche non diabetici con un eGFR tra 70-30 ml/min/1,73 mq e proteinuria tra 0,2-5 g/die, hanno notato che gli SGLT2-In rallentavano significativamente la progressione della CKD vs l’ESRD in oltre il 40% dei soggetti.

Questa classe di farmaci, pur essendo simili, si differenziano per:

  • Selettività d’Azione nei confronti di SGLT2-SGLT1: Forxiga >1400 volte, Jardiance 5.000 volte, Stelagro altamente selettivo sia singolarmente che in add-on alla Metformina
  • Efficacia strettamente correlata all’eGFR sempre > 60 ml/min/1,73 mq e direttamente proporzionale al valore basale di HBA1c

Gli SGLT 2-In abbassano la glicemia riducendo il TmG con conseguente glicosuria, la loro azione è insulino-indipendente ed è complementare ad altri farmaci antidiabetici.

In effetti l’azione finale di questa classe di farmaci consiste nella riduzione della frazione di filtrazione glomerulare per singolo nefrone grazie al feedback tubulo-glomerulare dove l’apparato Juxtaglomerulare (Macula Densa) controlla la composizione elettrolitica dell’urina le cui variazioni sono avvertite dal sistema di Co-trasporto Na-K-2Cl del tratto distale dell’ansa di Henle e tratto iniziale del tubulo contorto distale nei pressi sia dell’arteriola afferente che efferente dello stesso nefrone.

Gli SGLT 2-In possono indurre una riduzione del 15% del GFR forse per ulteriori alterazioni del feedback tubulo-glomerulare, riduzione del volume circolante, iper-attivazione del RSAA e si giovano in add on degli inibitori del RSAA.

SGLT-2 In AND CHRONIC KIDNEY DISEASE E DIABETIC KIDNEY DISEASE (CKD-DKD)

Al momento non vi sono molti studi e dati che possano chiarirci il reale ruolo nefroprotettivo degli SGLT-2 In.

Kohan e coll (2014) hanno esaminato soggetti con CKD 3° in terapia con Dapagliflozin (5-10 mg) evidenziando un calo più marcato del eGFR e non nel placebo.

Yale e coll (2013) hanno comparato soggetti in terapia con Canagliflozin (100-300 mg) e Empgliflozin (25 mg) vs placebo e anche qui è evidente una riduzione più marcata del GFR vs placebo ma una maggiore riduzione dell’HBA1c vs placebo.

Da questi studi emerge che la nefro-protezione degli SGLT-2 In può essere ascritta all’effetto anti-proteinurico e al mantenimento della stabilità nel lungo termine del GFR dopo il calo iniziale, anche se non è stato del tutto dimostrato che ciò congeli la progressione della CKD-DKD vs l’ESRD. L’effetto antiproteinurico non è chiaro se dipende dalle modificazioni dell’emodinamica intra-renale, come avviene con i Sartanici, oppure è da ascriversi a altre cause.

Kruger nel 2010 individuò una serie di difetti fisiopatologici o “DISTURBING OCTET” comprendente rene e omeostasi glucidica dando in tal modo l’input all’uso degli SGTL-2 In la cui azione terapeutica è riconducibile a:

  • Glicosuria-Insulino-indipendente
  • Natriuresi
  • Diuresi osmotica
  • Riduzione e controllo del peso corporeo
  • Produzione energetica a livello cardiaco con ossidazione del glucosio e degli acidi grassi
MECCANISMO D’AZIONE SGLT-2 IN
  • DIURESI OSMOTICA.
    Dovuta alla glicosuria e natriuresi autolimitantesi a causa dell’iperriassorbimento idrico dovuto all’amplificazione del trasportatore dell’urea (UTA-1) della midollare interna e forse per l’iperincrezione di ADH che implementerebbe lo stesso UTA-1.
  • RIDUZIONE DELLA GLICEMIA SENZA IPOGLICEMIA SECONDARIA.
    Il gruppo di R. W. De Fronzo ha evidenziato che il capostipite di questa classe di farmaci, il Dapagliflozin, riducendo la glicemia migliora la funzione beta cellulare appena dopo 2 settimane di terapia ponendo il rene al centro e non alla periferia della fisiopatologia del diabete.
  • RIDUZIONE DEL PESO CORPOREO e MASSA GRASSA.
    Si è visto che gli SGTL2-In inducono un calo ponderale notevole (75% vs 50% placebo) attribuibile alla glicosuria e attenuano l’incremento ponderale proprio delle Sulfaniluree e Insulina. Dallo studio di Sasha Kjeldsen e coll’edito dal Journal of the Endocrine Society, si evince che la perdita di peso nel DM2 migliora la resistenza al Glucagone e l’indice di resistenza Glucagone-Alanina, più di quanto faccia la diminuzione della sola steatosi epatica.
  • RIDUZIONE IPERTENSIONE E PROTEINURIA.
    Una recente meta-analisi ha sottolineato la riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica (PAS) di circa 4 mmHg e dellapressione arteriosa diastolica (PAD) di circa 2 mmHg. L’esatto meccanismo patogenetico è lungi dall’essere chiarito anche se diuresi osmotica e calo ponderale sembrano essere i fattori maggiormente accreditati.
  • RIDUZIONE IPERFILTRAZIONE GLOMERULARE.
    Dovuta all’iper-osmolarità della Macula Densa, che provoca vasostrizione dell’arteriola afferente glomerulare e riduzione dell’iperfiltrazione. Tutti questi meccanismi sono utili nel comprendere la nefroprotezione ma non la cardioprotezione in quanto il cotrasportatore-2Na-Glucosio è espresso solo sul TPC e non sulla cellula cardiaca.
  • NEGATIVIZZAZIONE BILANCIO ENERGETICO (ESTIVAZIONE).
    Meccanismo di compenso tipico degli Anfibi Urodelici della specie Salamandridae (Linneus, 1758), che per sopravvivere durante la siccità rallentano il loro metabolismo e entrano in una fase catabolica sfruttando forme energetiche endogene con riduzione della produzione di cataboliti dello stress ossidativo. In corso di disidratazione e digiuno prolungato si assiste a Ipoinsulinismo con incremento della proteolisi muscolare e attivazione del “Ciclo di Cahill” dove l’energia è trasportata dal muscolo al fegato sotto forma di Alanina e ritrasportata al muscolo sotto forma di glucosio, “Shutlle Glucosio-Alanina” e diversi studi ipotizzano che questa via si attivi anche nell’uomo durante il riposo notturno.

In conclusione la nefroprotezione degli SGLT2-In sembra ricondursi:

  • RIDUZIONE IPERFILTRAZIONE GLOMERULARE ANCHE NELLA CKD AVANZATA
  • RIDUZIONE DEL CONSUMO O2 E DELLO STRESS IPOSSICO
  • SWITHC DEL GLUCOSIO

Nei soggetti con DKD e DMT2, i trials FIDELIO-DKD INVESTIGATORS, FIGARO-DKD INVESTIGATORS AND FIDELITY hanno anche esaminato l’associazione SGLT2-In e Finerenone (Karendia), antagonista recettoriale non steroideo dei Mineralcorticoidi (MRA) clinicamente diverso dagli MRA steroidei (Spironolattone e Eplerone), in uno studio in doppio cieco e di breve durata, dimostrando la riduzione della proteinuria in soggetti con DMT2 e CKD IV° e ridotta progressione vs l’ESRD.

SGLT2-IN E SISTEMA CARDIO-VASCOLARE

Gli SGLT2-In oggi possono essere considerati una valida altrnativa al trattamento dell’insufficienza cardiaca (HF) anche in soggetti non diabetici dove il rischio di sviluppare HF è stimato tra il 20-30% con un’incidenza europea comresa tra 3-5/1000.

Lo studio EMPA-REG OUTCOME, ha comparato l’Empagliflozin (10-25 mg) vs placebo in 7.000 pazienti con DM2 e elevato rischio cardiovascolare per 3 anni, giungendo a queste conclusioni:

  • Riduzione di un endpoint composito a 3 componenti (morte cardiovascolare, IMA e stroke)
  • Riduzione dell’ospedalizzazione per scompenso cardiaco nel 35% dei casi con calo della mortalità per CVD nel 38%
  • Utilizzo degli SGTL 2-In in soggetti con DM2 e HF con ridotta FE
  • Per i soggetti a rischio cardiovascolare molto alto, ad esempio con DM2 e CVDA conclamata, si raccomanda la terapia con GLP1-RA e/o SGTL 2-In per ridurre il rischio cardiovascolare indipendentemente dal controllo glicemico

Un trial multicentrico, randomizzato e in doppio cieco vs placebo del 2012 e recensito da Diabetes Care, ha esaminato una popolazione di circa 1.000 pazienti valutando l’efficacia e sicurezza del Dapagliflozin in pazienti con DMT2, elevato rischio cardiovascolare e con età > 65 i cui end-point primari erano:

  • Calo assoluto dell’HBA1c
  • Riduzione del peso corporeo pari o superiore al 3%
  • Riduzione della PAS di 3 o più mmHg.

Nello studio tutti gli end-point primari sono stati soddisfatti senza compromissione della sicurezza cardiovascolare anche se il DECLARE-TIMI 58 STUDY, condotto su 17.000 pazienti di 882 paesi epresentato alla68^ edizione dell’Annual Scientific Session American College of Cardiologydi New Orleans, ne ha valutato l’uso sia in prevenzione primaria che secondaria.

EFFETTI COLLATERALI SGLT2-IN e GLP1-RA
  • AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI URINARIE E GENITALI NON SESSUALMENTE TRASMESSE (Micotiche)
    Soprattutto nelle donne per la glicosuria, queste infezioni urinarie e genitali sono responsive alla terapia standard e non richiedono l’interruzione della terapia.
  • DEPLEZIONE DEL VOLUME EMATICO EFFICACE
    Secondario a vomito e/o diarrea diuresi osmotica
  • IPOTENSIONE
    Per la deplezione di volume soprattutto in soggetti anziani con CKD lieve e in terapia con diuretici dell’ansa.
  • DEMINERALIZZAZIONE OSSEA
    Anche se vi sono poche prove certe, l’FDA consiglia un uso attento e controlli stringenti in concomitanza di patologie e/o terapie demineralizzanti o in presenza di moderata compromissione del GFR.
  • Peggioramento della retinopatia diabetica
    Tirzepatide
CONCLUSIONI

Le linee guida dell’European Society Cardiology (ESC) and American Society Cardiology (ASC), nella gestione della malattia cardio-vascolare nel DMT2 sono state lungimiranti nel promuovere questa nuova classe di farmaci, il cui target terapeutico oltrepassa l’aspetto “glucocentrico” del DM2 rivolgendosi a una più ampia protezione d’organo.

Lo studio di fase 3 multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, “DURATION 8 di J.P. Frias: The Lancet: Diabetes and Endocrinology, ha mostrato un’ottima riduzione di diversi fattori di rischio cardiovascolare con l’utilizzo di questi farmaci cherappresentano un “Work in Progress” dal momento che è trascorso oltre un ventennio dagli ultimi farmaci innovativi in diabetologia e nefrologia: ACE-INIBITORI e SARTANICI.

  • GLI SGTL2-In: espletano un buon controllo glicemico senza alcun rischio ipoglicemico aggiunto, un controllo ottimale del peso corporeo e un soddisfacente controllo della pressione arteriosa anche in soggetti anziani con diabete inveterato e comorbidità vascolari, purché l’eGFR >60 ml/min/1,73 mq.
  • I GLP1-RA: esercitano un’azione favorevole nella CVD e nefroprotezione sia in modo diretto che indiretto. Attualmente il loro utilizzo come famaci di prima scelta è limitato dall’alto costo e dalla difficoltà a reperire il prodotto per il loro uso off-label nell’obesità specie nei paesi anglosassoni e USA dove la Eli Lilly per l’anno fiscale 2024 prevede una guidance di circa 43 milioni e mezzo di dollari grazie alle performance di Mounjaro e Zepbound. Comunque sono necessari ulteriori trials per verificare la capacità di migliorare nel lungo termine gli outcomes renali e cardiaci ma l’associazione tra SGLT-2 In o un agonista GLP-1 alla Metformina e alle modifiche dello stile di vita ha ridotto la mortalità per tutte le cause vs placebo o terapie abituali.

Mi piace concludere questo lavoro con una frase del saggista uruguaiano Eduardo Germàn Maria Huges Galeano:

“L’utopia è là, all’orizzonte. Mi avvicino di due passi, lei s’allontana di due. Faccio dieci passi e l’orizzonte si sposta di dieci. Per quanto cammini, mai la raggiungerò. Allora a cosa serve l’utopia? A avanzare”

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P.S. L’autore al momento della stesura del testo nega conflitti di interesse e ringrazia Panico Giovanni PhD, per l’assistenza prestata nella stesura del testo, nella ricerca e controllo bibliografico.

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